朱博士：一开始我们是在美国西雅图成立了一个公司（西雅图免疫，Systimmune），那是2014年，当时我们整个科研团队有很明确的目标，就是只做肿瘤药物，在一个点上寻找前沿突破。于是我们在2015年提出了要做一个基于肿瘤的靶向治疗，激发针对肿瘤的免疫激发肽来攻击肿瘤的理论背景，提出的理论假设来构建抗体。

免疫系统不攻击肿瘤有2种情况：一是肿瘤微环境里几乎没有T细胞，那自然对肿瘤是没有攻击的；二是肿瘤微环境里虽然有T 细胞，但可能耗竭了，或者不认识肿瘤，所以对肿瘤的攻击不够。所以我们考虑去激发这一类T细胞的活性，让它迁移，浸润到肿瘤微环境里，让它可以杀伤肿瘤，这3个关键功能模式分别是Priming & Activation，Trafficking & Homing和在肿瘤微环境里面的Killing & Exhaustion，GNC四特异性抗体可通过对这3个功能模块的控制，可以让整个免疫系统去攻击肿瘤，从而让攻击肿瘤最有力的T细胞源源不断地被激发，源源不断地被输送到肿瘤微环境，而且持续攻击肿瘤细胞。基于此，我们做了一个抗体平台，通过绘图看到了它的长相，非常有意思的是，它有点像钢铁侠。

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四特异性抗体

朱博士：我们在2015年一开始就布局了3个靶点，第一个靶点是CD19，第二个是EGFRvⅢ，第三个是ROR1。之所以布局CD19，是想去对比当时已经上市的Amgen公司的BiTE，它是个CD19×CD3的双抗药物，不管是体外水平还是体内水平，我们现有的数据都明显优于它，同时我们也要去挑战CD19-CAR-T。我们这个分子现在已经进入到临床剂量爬坡阶段，到了最新的剂量组了。在淋巴瘤上，最新剂量组的3个患者里，用药1个月出现CR（完全缓解），之后1个月进行1次肿瘤疗效评估，第2个月还是CR，研究者们非常兴奋，相信我们很快会继续往上爬。

第二个靶点EGFRvⅢ，是我们想在更具有挑战的实体肿瘤上去验证我们的概念。我们知道，Car-T在实体瘤方面之所以效果不好，一个很重要的原因就是当它在外周没有靶点的时候，Car-T细胞怎么保持活性和迁移，怎么样能够浸润到肿瘤微环境，以及在肿瘤微环境如何能持续保持活性。这几个问题是Car-T在实体瘤上遇到的问题，而这恰恰是我们设计GNC的思路。我们选择在脑胶质瘤里应用，不但要进入实体瘤，还要穿过血脑屏障，这就是我们选择挑战更高的门槛和更具挑战性的肿瘤。在最新的剂量爬坡中，已经能明确看到肿瘤缩小，虽然按照iRANO标准来看，目前只能算是SD（疾病稳定），还不能算PR（部分缓解），但这个进展仍然非常难得。在整个DCR（疾病控制率）阶段，仅就在剂量爬坡阶段，入组的10多个患者里只有1个PD（疾病进展）。当然我们还在继续爬坡，相信爬到更高的时候它会有更好的效果。

通过动物的体内研究以及我们现在在临床上的数据，我们的思路基本得到了验证，于是开始升级版的GNC抗体，我们认为最少要4个靶点。实际上基于现在获得的数据，强化了分子的靶向性和解决肿瘤抑制性的问题，我们已经开始着手做五特异性抗体，一系列的五个靶点的已经准备好，马上要从美国回到成都，我们会在成都做小试，中试工艺开发（PD），顺利的话明年就会开始推进临床。

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朱博士：目前我们在非小细胞肺癌二期的项目是EGFR-HER3的一个双抗药物。EGFR曾在治疗肺癌、鳞癌方面获批临床，它在非小细胞肺癌里其实是肿瘤的驱动基因，它的信号通路是肿瘤生长的驱动的信号。EGFR家族有4个成员，包括HER1，HER2，HER3，HER4，其中HER3扮演了一个非常重要的角色，即当我们攻击EGFR的时候，肿瘤可以通过启动HER3来逃逸攻击，HER3就是经常讲到的肿瘤逃逸的“后门”。所以这个抗体是在攻击EGFR的同时攻击HER3，我攻击你的前门，也攻击你的后门，不要让你从后门逃掉。就是这样一个双特异性抗体，我们现在已经做到二期，从二期目前的数据来看，我认为是非常令人激动的。

GNC是全球创新型四特异性抗体，生在西雅图，长在中国成都。正因为其创新程度高，临床试验过程中挑战将不可避免，但科学家们必将全力以赴，确保各项试验的顺利进展，使药物的疗效在临床上得以验证，造福广大肿瘤患者。

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